7.18. Hépatopathies de surcharge
7.18.1. Connaître les signes cliniques, biologiques et histologiques, le traitement de l’hémochromatose génétique
L’augmentation du stock en fer (> 13 mg/kg chez l’homme et 5 mg/kg chez la femme) définit le syndrome de surcharge en fer. La découverte du gène HFE impliqué dans l’hémochromatose génétique (HG) permet schématiquement d’opposer l’HG qui, en pratique, peut être assimilé en France, à l’homozygotie pour la mutation C282Y, et les surcharges non hémochromatosiques qui regroupent toutes les surcharges non marquées par une homozygotie C282Y.
L’HG est une maladie autosomale récessive responsable d‘une hyperabsorption digestive de fer avec pour conséquence une accumulation progressive de fer dans l’organisme touchant en particulier le foie (cirrhose et cancer), le pancréas (diabète) et le cœur (cardiomyopathie). Sa prévalence est de l’ordre de 5 pour mille.
Circonstances de découverte
Le diagnostic doit être systématiquement évoqué devant :
- une asthénie isolée
- une arthropathie (arthrite chronique touchant les 2ème et 3ème métacarpophalangiennes dont la traduction clinique est « la poignée de main douloureuse)
- une élévation modérée de l’activité des aminotransférases ou des anomalies du bilan hépatique.
Le diagnostic est souvent réalisé dans le cadre du dépistage familial.
Enfin le diagnostic est porté devant les atteintes viscérales qui témoignent d’une forme tardive passée inaperçue associant :
- hépatomégalie, mélanodermie, diabète et atteinte gonadique et cardiaque.
La consommation excessive d’alcool aggrave l’expression phénotypique en majorant les anomalies biologiques et les lésions hépatiques. Les femmes sont en moyenne moins atteintes que les hommes.
Diagnostic :
Le diagnostic est étayé par le dosage du coefficient de saturation de la transferrine qui est toujours augmentée (> 50%). Il s’agit du test phénotypique le plus sensible. La ferritinémie est proportionnelle au stock martial de l’organisme. La présence de la mutation C282Y du gène HFE à l’état homozygote permet de confirmer la diagnostic d’hémochromatose génétique. Sa prescription doit suivre les règles de tout test génétique avec réalisation d’un conseil génétique au cours duquel sera recueilli le consentement écrit.
Le bilan du retentissement viscéral comprend :
- recherche de facteurs associés : consommation d’alcool, surpoids
- tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT, GGT, TP) et échographie hépatique
- IRM hépatique en cas de cirrhose à la recherche de foyer « blanc » témoin de l’existence de nodule néoplasique dépourvu de fer
- radiographies des principales articulations voire ostéodensitométrie
- glycémie à jeûn et post-prandiale
- examens cardiaque (ECG, échocardiographie) et endocrinien (testostéronémie à la recherche d’un hypogonadisme chez l’homme) si manifestations cliniques
La biopsie hépatique (Fig. Hémochromatose génétique) n’est utile que pour apprécier l’existence d’une cirrhose et, en cas de cirrhose pour rechercher l’existence de nodules dépourvus de fer qui font craindre un carcinome hépatocellulaire. Les malades sans hépatomégalie, dont la ferritine sérique est inférieure à 1000 µg/l et dont l’activité de l’ASAT est inférieure à la limite supérieure de la normale n’ont pas de fibrose grave. La biopsie hépatique est donc réservée aux malades ne répondant pas à ces critères.
| Hémochromatose génétique |
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7.18.2. Connaître la conduite de l’enquête familiale dans l’hémochromatose génétique
L’hémochromatose génétique est une maladie autosomique récessive, trouvée uniquement dans la race blanche. Le gène HFE est situé sur le bras court du chromosome 6. Seule l’homozygotie C282Y est associée à la maladie avec toutes ses conséquences. Cependant certains homozygotes n’expriment aucune anomalie même biologique. La recherche d’autres membres atteints dans la famille du patient ou probant est importante puisqu’elle permet de dépister des malades asymptomatiques.
Un certain nombre de conditions sont légalement nécessaires :
- le probant doit être informé lors d’une consultation de conseil génétique de l’intérêt que présente le dépistage familial.
- C’est lui qui doit prévenir les membres de sa famille. Un dépistage sans son intervention est impossible.
Le dépistage s’adresse en première intention aux apparentés au premier degré du probant, c’est-à-dire aux parents, aux frères et sœurs et aux enfants. Il sera étendu ensuite à la descendance des homozygotes et hétérozygotes dépistés. Pour les enfants, le test génétique peut être réalisé chez le conjoint du probant. Si celui-ci n’est pas hétérozygote, les enfants peuvent être rassurés.
Le dépistage repose sur l’examen clinique, le dosage du coefficient de saturation et la recherche de la mutation C282Y.
7.18.3. Connaître les autres causes de surcharge en fer non hémochromatosiques
Les surcharges en fer non hémochromatosiques – c’est-à-dire non marquées par une homozygotie pour la mutation HFE-C282Y- recouvrent différents troubles héréditaires du métabolisme du fer et des surcharges acquises dites secondaires. Leur expression peut être modulée par la mutation HFE-C282Y à l’état hétérozygote et une seconde mutation HFE-H63D à l’état hétéro- ou homozygote.
Troubles héréditaires du métabolisme du fer
Il s’agit d’affections très rares :
- Surcharges néonatales (hémochromatose néonatale, syndrome de Zellweger)
- Hémochromatose juvénile
- Atransferrinémie héréditaire
- Acéruléoplasminémie héréditaire
- Surcharge en fer africaine
Surcharges acquises
- Apport excessif en fer par exemple en cas de polytransfusion : apport de 200 mg de fer/culot globulaire
- Hépatosidérose dysmétabolique
- Maladies chroniques du foie
- Maladie alcoolique du foie
- Hépatite chronique virale C
- Cirrhose
- Carcinome hépatocellulaire
- Maladies hématologiques
- Porphyrie cutanée tardive
- Dysérythropoïèses
- Anémies hémolytiques héréditaires.
7.18.4. Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du malade atteint d’hémochromatose génétique
Le traitement repose essentiellement sur les soustractions sanguines. La survie des malades atteints d’hémochromatose génétique rejoint celle de la population générale lorsque la désaturation est obtenue avant l’installation d’une cirrhose. En cas de cirrhose constituée, une amélioration clinique et biologique est souvent notée. Cependant le risque de carcinome hépatocellulaire est présent même après désaturation.
Mesures diététiques : le régime pauvre en fer n’est pas indiqué. Par contre un régime pauvre en boissons alcoolisées est recommandé.
Soustractions sanguines :
Phase initiale : Le débit de soustraction recommandé est de 400 à 500 ml par semaine (à diminuer si le sujet est âgé avec antécédents vasculaires). Il est recommandé de faire boire au malade une quantité de liquide équivalente au volume soustrait. La tolérance est évaluée sur le plan clinique (tension artérielle, pouls) et hématologique (NFS mensuelle). L’efficacité est jugée sur la ferritinémie (dosage trimestriel à bimensuel selon la valeur de départ). Le but est d’atteindre une ferritinémie < 50µg/l, une sidérémie < 15 µmol/l et un coefficient de saturation à 20%. Ces 2 derniers ne sont dosés qu’à la fin car ils ne se normalisent que peu avant l’obtention de la désaturation.
Phase d’entretien : Les soustractions sanguines doivent durer toute la vie. Elles sont réalisées tous les mois à tous les 3 mois (300 à 500 ml). L’objectif est de maintenir une désaturation aux chiffres indiqués ci-dessus.
Dépistage du carcinome hépatocellulaire : Il est impératif chez des malades ayant une cirrhose ou une fibrose sévère au moment du diagnostic. Il repose sur la réalisation d’une échographie et d’un dosage d’alpha-foetoprotéine tous les 6 mois.
Connaître les chélateurs de fer
Les chélateurs de fer sont utilisés en particulier pour le traitement des surcharges en fer d’origine hématologique. Le plus connu est la déferrioxamine. Elle présente 2 inconvénients : elle n’est pas absorbée par voie orale et sa demi-vie est très brève, ce qui nécessite une administration par voie parentérale prolongée. En outre des effets secondaires peuvent survenir, à type de troubles visuels (cataracte, rétinopathie), de troubles auditifs et de facilitation des infections.
7.18.5. Connaître la maladie de Wilson
La maladie de Wilson est une affection héréditaire transmise sur un mode autosomique récessif, caractérisée par un défaut de l'excrétion biliaire du cuivre provoquant une accumulation de cuivre dans l'organisme, en particulier dans le foie et le système nerveux central. Sa prévalence est faible environ 3/100 000.
7.18.6. Connaître les signes cliniques, biologiques et histologiques de la maladie de Wilson. En connaître le traitement
Le diagnostic est fait chez l'enfant, ou avant 40 ans, il repose sur les arguments suivants:
a- Cliniquement: atteinte hépatique, parfois asymptomatique (hépatite aiguë voire fulminante, hépatite chronique active ou cirrhose), puis troubles nerveux de type extra-pyramidal. Il faut rechercher un anneau cornéen de Kayser-Fleischer;
b- Biologiquement: anémie hémolytique fréquente et surtout diminution de la concentration sanguine de la céruloplasmine (inférieure à 10 mg/100 ml, 85% des cas) et du cuivre (inférieure à 1 mg/l) et augmentation de la cuprurie (supérieure à 200 mg/24 h);
c- Les lésions histologiques, stéato-hépatite, hépatite chronique ou cirrhose, ne sont pas spécifiques mais il faut mesurer l'augmentation de la concentration hépatique du cuivre.
Le traitement de la maladie de Wilson est représenté par la D-Pénicillamine au long cours. Une transplantation hépatique est indiquée en cas d'évolution défavorable vers une cirrhose avec insuffisance hépatique ou en cas de forme fulminante.
7.18.7. Connaître la conduite de l’enquête familiale dans la maladie de Wilson
La recherche systématique de la maladie de Wilson doit être faite dans la fratrie après 3 ans et le traitement institué avant l'apparition des signes cliniques. Cette enquête doit comporter la recherche d’un anneau cornéen de Kayser-Fleischer à la lampe à fente, le dosage de la cuprémie, de la céruloplasmine et de la cuprurie. En cas de doute, la biopsie hépatique permet de mesurer la concentration hépatique en cuivre. La recherche de mutation de gène n'est pas encore de routine.
7.18.8. Connaître les principales manifestations hépatiques des porphyries
Voir 6.20.
