L'objectif de cette étude pharmacogénétique prospective était la découverte de biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse et de la survie des patients ayant un cancer colorectal métastatique traités par LV5FU2 et FOLFOX dans le cadre de l'essai de phase III FFCD 2000-05.

Le génotypage de 20 polymorphismes constitutionnels au sein de 9 gènes candidats ( DPD , TS, MTHFR, ERCC1, ERCC2, GSTP1, GSTM1, GSTT1, UGT1A1) , dont l'implication dans la voie du 5FU, de l'oxaliplatine, ou de l'irinotécan est connue ou suspectée, a été réalisé après extraction des ADN sanguins issus de 349 des 410 patients inclus dans l'étude. Ces patients étaient traités soit de manière séquentielle par LV5FU2 puis par FOLFOX (bras A), soit par FOLFOX en première ligne puis par FOLFIRI (bras B). Les critères de jugements étaient la meilleure réponse tumorale à 4 mois, la survie sans progression (SSP), et la survie globale. Un modèle de régression logistique ou de Cox a été utilisé pour rechercher une corrélation entre un génotype donné et la réponse ou la survie, stratifié sur le bras de traitement, et ajusté sur l'âge, le sexe, et le score pronostique de Khöne. Une interaction entre l'effet de l'oxaliplatine et chacun des génotypes présentant 0,1, ou 2 allèles variants a été recherchée.

Dans le bras A, la présence de l'allèle TS-5'UTR3RG était significativement associé à un meilleur taux de réponse sous LV5FU2 (p = 0,009). Dans le bras A, la présence d'au moins un allèle de GSTT1 était significativement associé à un meilleur taux de réponse sous FOLFOX (p = 0,01). L'effet de l'oxaliplatine sur le taux de réponse augmentait avec le nombre d'allèle MTHFR-1298C (test de tendance, p = 0,008). Le bénéfice du FOLFOX en première ligne en terme de SSP n'était observé que dans le sous groupe des patients ayant un génotype TS-5'UTR 2R/2R (Rapport des risques (RR) = 0,39 ; intervalle de confiance (IC 95%), 0,23-0,68) ou TS-5'UTR 2R/3R (RR = 0,59 ; IC 95%, 0,42-0,82). Par contre les patients ayant un génotype TS-5'UTR 3R/3R ne tiraient aucun bénéfice du FOLFOX (RR, 0,96 ; IC 95%, 0,66-1,40, test de tendance entre les 3 RR, p = 0,006).

Cette étude pharmacogénétique constitue un premier pas vers un traitement individualisé des patients ayant un cancer colorectal. Ces résultats méritent toutefois d'être validés sur une population de patients indépendante.

Financement par le PHRC.