Résumé selectionné

Aucune étude à ce jour n'a validé, sur une série importante de patients suspects de syndrome de Lynch/HNPCC, la corrélation entre le résultat de l'ensemble des tests biologiques sur tumeurs (immunohistochimie et test d'instabilité) et l'identification d'une mutation germinale. Notre objectif était de déterminer la sensibilité et la spécificité de ces tests.

Etude prospective multicentrique. Trois critères d'inclusion : A) famille appartenant à l'un des 4 groupes prédéfinis (groupe 1 : critères d'Amsterdam ; groupe 2 : critères d'Amsterdam -1 ; groupe 3 : tumeurs primitives multiples avant 65 ans ou 2 tumeurs du spectre chez 2 apparentés au 1° ; groupe 4 : 1 cas avant 40 ans) ; B) ensemble des tests biologiques disponibles sur au moins 1 tumeur du proposant. C) consentement éclairé signé. Recherche de mutation germinale par séquençage de l'ensemble des gènes MSH2, MLH1, et gène MSH6 en cas de perte d'expression (PE). Immunohistochimie (MLH1, MSH2, MSH6) et test d'instabilité réalisés selon les recommandations internationales.

Familles incluses 98 - résultats complets 57 (critères 1, 2, 3, 4 : 31, 10, 6, et 10 cas). La tumeur testée chez le proposant était un cancer colorectal dans 50 cas (87,7 %). Parmi les 57 tumeurs, 33 (57,8 %) étaient msi-high (microsatellite instable, PE associée en immunohistochimie dans 30 cas (90,9 %)) et 24 MSS (microsatellite stable, PE dans 1 (4,1 %) cas). Trente et une mutations germinales ont été identifiées chez 29 (50,8 %) patients (MSH2 14 cas, MLH1 16 cas, MSH6 1 cas, 2 patients présentaient à la fois 1 mutation de MLH1 et de MSH2). La fréquence des mutations par groupe était : groupe 1, 21/31 (67,7 %); groupe 2, 4/10 (40,0 %) ; groupe 3, 1/6 (16,6 %) ; groupe 4, 3/10 (30,0 %). Huit patients (groupe 1 : 5 cas, groupe 3 : 1 cas, groupe 4 : 2 cas) présentaient une tumeur instable sans mutation identifiée par séquençage (PE associée 6 cas, 3 de MSH2, 3 de MLH1). La sensibilité et la spécificité pour le diagnostic de mutation étaient de 86,2 % et 71,4 % pour le test d'instabilité, de 82,7 % et 70,1 % pour l'immunohistochimie. Si l'on exclut le groupe 1 (critères d'Amsterdam) la sensibilité et la spécificité étaient de 75,0 % et 83,3 % pour les 2 tests. La stratégie suivante : critères d'Amsterdam/recherche directe de mutation -hors critères d'Amsterdam/pré-sélection par le test d'instabilité aurait permis de détecter 27/29 (93,1 %) des mutations dans notre série.

Les tests biologiques permettent d'identifier 85 % des familles pour lesquelles une mutation des gènes de réparation est détectée. Certaines mutations échappent probablement à nos méthodes d'analyse actuelle (tests positifs sans mutation). Une étude coût-efficacité, basée sur ces résultats, serait utile pour déterminer la meilleure stratégie d'identification des mutations.